毛皇后是前秦重臣毛兴的女儿。
公元385年7月，苻坚被姚苌杀死于新平（今陕西彬县）。他的庶长子苻丕在晋阳称帝。386年10月，苻丕被鲜卑人慕容永击败，自己被晋将冯该杀死。
敦煌莫高窟——相传前秦建元二年僧乐尊开始凿窟造像
于是，氐族豪帅推举苻坚的族孙苻登称帝，是为高帝，他的妻子毛氏封皇后。
394年，苻登为羌族姚苌、姚兴父子击败。当时，营垒已陷，毛皇后仍然弯弓跃马，率壮士数百人迎敌，杀伤甚众。后被俘。姚苌打算占有她，她破口大骂：“我是堂堂的皇后，岂能被贼人污辱，我只求速死。姚苌杀天子，辱皇后，神人共诛之！”遂被害。
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